Циркадный ритм: выровняйте свои внутренние часы и улучшите свое здоровье

В жизни время это все.

Внутренние часы вашего тела - циркадный ритм - регулируют огромное разнообразие процессов: когда вы спите и просыпаетесь, когда вы голодны, когда вы наиболее продуктивны. Учитывая его ощутимое влияние на большую часть нашей жизни, неудивительно, что оно оказывает огромное влияние и на наше здоровье. Исследователи связывают циркадное здоровье с риском диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и нейродегенерации. Также известно, что сроки приема пищи и лекарств могут влиять на то, как они метаболизируются.

Способность измерять свои внутренние часы жизненно важна для улучшения здоровья и персонализации медицины. Он может быть использован для прогнозирования риска заболевания и отслеживания восстановления после травм. Его также можно использовать для определения времени доставки химиотерапии, артериального давления и других лекарств, чтобы они оказывали оптимальное действие при более низких дозах, сводя к минимуму риск побочных эффектов.

Тем не менее, достаточно точное чтение внутренних часов остается серьезной проблемой для сна и циркадного здоровья. Текущий подход требует ежечасного взятия образцов мелатонина крови - гормона, который контролирует сон - в течение дня и ночи, что является дорогостоящим и чрезвычайно обременительным для пациента. Это делает невозможным включение в рутинные клинические оценки.

Я и мои коллеги хотели получить точные измерения внутреннего времени без необходимости обременительной последовательной выборки. Я вычислительный биолог со страстью к использованию математических и вычислительных алгоритмов для понимания сложных данных. Мои сотрудники, Филлис Зи и Рави Аллада, являются всемирно известными экспертами в области медицины сна и циркадной биологии. Работая вместе, мы разработали простой анализ крови, чтобы прочитать внутренние часы человека.

Прослушивание музыки клеток

Циркадный ритм присутствует в каждой клетке вашего тела, руководствуясь центральными часами, которые находятся в области супрахиазматического ядра мозга. Как и вторичные часы на старой фабрике, эти так называемые «периферийные» часы синхронизируются с главными часами в вашем мозгу, но также работают и сами по себе, даже в чашках Петри!

Ваши клетки хранят время через сеть ядерных часовых генов, которые взаимодействуют в петле обратной связи: когда один ген включается, его активность заставляет другую молекулу выключать его, и это соревнование приводит к отливу и потоку активации гена в течение 24 часов. часовой цикл. Эти гены, в свою очередь, регулируют активность других генов, которые также колеблются в течение дня. Этот механизм периодической активации генов координирует биологические процессы в клетках и тканях, позволяя им происходить синхронно в определенное время суток.

Открытие основных генов часов настолько фундаментально для нашего понимания того, как организуются биологические функции, что было признано Нобелевским комитетом в прошлом году. Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл В. Янг вместе получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2017 года «за открытия молекулярных механизмов, контролирующих циркадный ритм». Другие исследователи отметили, что до 40 процентов всех других генов реагировать на циркадный ритм, изменяя их активность в течение дня.

Это дало нам идею: возможно, мы могли бы использовать уровни активности набора генов в крови, чтобы определить внутреннее время человека - время, в которое ваше тело думает, независимо от того, что говорят часы на стене. Многие из нас испытывали чувство «несинхронизации» с окружающей средой - ощущение, что сейчас 5:00 утра, хотя наша тревога настаивает, что уже 7:00 утра. Это может быть результатом того, что наша деятельность не синхронизирована с наши внутренние часы - часы на стене не всегда являются хорошим показателем того, который час для вас лично. Зная, какое глубокое влияние могут оказать ваши внутренние часы на биологию и здоровье, мы вдохновились попыткой измерить активность генов, чтобы измерить точное внутреннее время в организме человека. Мы разработали TimeSignature: сложный вычислительный алгоритм, который может измерять внутренние часы человека по экспрессии генов, используя два простых отбора крови.

Разработка надежного теста

Для достижения наших целей TimeSignature должен был быть простым (измерение минимального количества генов всего за пару проб крови), высокоточным и, что наиболее важно, надежным. Это значит, что он должен точно так же точно определять ваше собственное физиологическое время, независимо от того, хорошо ли вы выспались, недавно вернулись из заграничных каникул или всю ночь спали с новым ребенком. И это должно было работать не только в наших лабораториях, но и в лабораториях по всей стране и по всему миру.

Для разработки биомаркера генной подписи мы собирали десятки тысяч измерений каждые два часа от группы здоровых взрослых добровольцев. Эти измерения показали, насколько активен каждый ген в крови каждого человека в течение дня. Мы также использовали опубликованные данные трех других исследований, в которых были собраны аналогичные измерения. Затем мы разработали новый алгоритм машинного обучения, названный TimeSignature, который может выполнять вычислительный поиск по этим данным, чтобы вытащить небольшой набор биомаркеров, которые бы отображали время суток. Набор из 41 гена был определен как лучший маркер.

Удивительно, но не все гены TimeSignature являются частью известной схемы «ядра часов» - многие из них являются генами для других биологических функций, таких как ваша иммунная система, которые управляются часами, чтобы колебаться в течение дня. Это подчеркивает, насколько важен циркадный контроль - его влияние на другие биологические процессы настолько сильно, что мы можем использовать эти процессы для контроля часов!

Используя данные небольшой группы пациентов из одного из общественных исследований, мы обучили машину TimeSignature прогнозировать время суток на основе активности этих 41 гена. (Данные от других пациентов хранили отдельно для тестирования нашего метода.) На основании данных обучения TimeSignature смогла «узнать», как различные модели активности генов коррелируют с разным временем дня. Изучив эти паттерны, TimeSignature может затем анализировать активность этих генов в комбинации, чтобы определить время, в течение которого ваше тело думает. Например, хотя на улице может быть 7 часов утра, активность генов в вашей крови может соответствовать шаблону 5 часов утра, что указывает на то, что в вашем теле это еще 5 часов утра.

Затем мы проверили наш алгоритм TimeSignature, применив его к остальным данным, и продемонстрировали, что он очень точный: мы смогли вывести внутреннее время человека с точностью до 1,5 часов. Мы также продемонстрировали, что наш алгоритм работает с данными, собранными в разных лабораториях по всему миру, предполагая, что их можно легко принять. Мы также смогли продемонстрировать, что наш тест TimeSignature может с высокой точностью обнаруживать внутренний циркадный ритм человека, даже если он лишен сна или отстает от реактивного сна.

Гармонизация здоровья с TimeSignature

Делая циркадные ритмы легко измеряемыми, TimeSignature открывает широкий спектр возможностей для интеграции времени в персонализированную медицину. Хотя важность циркадных ритмов для здоровья была отмечена, мы действительно только поцарапали поверхность, когда дело доходит до понимания того, как они работают. С TimeSignature, исследователи теперь могут легко включить в свои исследования высокоточные измерения внутреннего времени, включив это жизненно важное измерение, используя всего два простых взятия крови. TimeSignature позволяет ученым исследовать, как физиологические часы влияют на риск различных заболеваний, эффективность новых лекарств, лучшие времена для учебы или занятий спортом и многое другое.

Конечно, предстоит еще много работы. Хотя мы знаем, что циркадное смещение является фактором риска заболевания, мы еще не знаем, насколько смещение плохо для вас. TimeSignature позволяет проводить дальнейшие исследования для количественной оценки точных взаимосвязей между циркадными ритмами и заболеванием. Сравнивая TimeSignatures людей с и без болезней, мы можем исследовать, как нарушенные часы коррелируют с болезнью и предсказать, кто находится в опасности.

В будущем мы предполагаем, что TimeSignature попадет в кабинет вашего врача, где ваше циркадное здоровье можно будет контролировать так же быстро, легко и точно, как тест на холестерин. Например, у многих лекарств оптимальное время для дозирования, но наилучшее время для приема лекарства от артериального давления или химиотерапии может отличаться от других.

Раньше не было клинически осуществимого способа измерить это, но TimeSignature позволяет вашему врачу сделать простой анализ крови, проанализировать активность 41 гена и порекомендовать время, которое даст вам наиболее эффективные преимущества. Мы также знаем, что циркадное смещение - когда часы вашего тела не синхронизированы с внешним временем - является излечимым фактором риска ухудшения когнитивных функций; с TimeSignature мы могли бы предсказать, кто подвергается риску, и потенциально вмешаться, чтобы настроить их часы.

Эта статья была первоначально опубликована в «Разговоре» Розмари Браун. Прочитайте оригинальную статью здесь.