Крошечный твик к обезболивающим может создать не вызывающие привыкания опиоидные препараты

В Соединенных Штатах более 90 человек ежедневно умирают от передозировки лекарств по рецепту и от нелегальных опиоидов. Суть этой проблемы заключается в том, что опиоидные препараты, такие как оксикодон, фентанил, морфин и героин, на которые многие люди рассчитывают, чтобы справиться с невыносимой болью, также обладают химическими свойствами, которые заставляют пользователей чувствовать себя хорошо, что приводит к злоупотреблениям и зависимости. Это, в свою очередь, происходит потому, что опиоиды неточны, активируя не только рецепторы на клетках человека, которые смягчают боль, но также и те, которые вызывают зависимость.

К счастью, ученые осознали проблему: в четверг международная команда объявила о принципиальном шаге к созданию новых видов опиоидных препаратов, которые снимают боль без каких-либо побочных эффектов.

В статье, опубликованной в четверг в журнале клетка, команда сообщает, что они использовали трехмерную визуализацию опиоидных рецепторов для разработки соединения, которое связывается с болеутоляющим рецептором клетки - каппа-опиоидным рецептором - без связывание с рецепторами, которые вызывают положительный эффект препарата, вызывающий привыкание. Если они могут это усовершенствовать, они теоретически могут создать новый класс опиоидных препаратов, которые лечат боль, не усугубляя опиоидный кризис.

«Как мы показываем в статье, мы смогли использовать структуру для создания новых молекул, подобных лекарствам (например, лекарств-кандидатов), со свойствами, которые мы ожидали», - Брайан Рот, доктор философии, профессор фармакологии в Университете Севера. Каролина и один из авторов статьи, рассказывает обратный.

«В будущем моя лаборатория и другие будут использовать эту конструкцию, чтобы создавать более безопасные и эффективные обезболивающие препараты».

Ученые уже знали, что, когда каппа-опиоидный рецептор связан с опиоидным препаратом, он становится активным, посылая сигналы в мозг, чтобы изменить восприятие боли. В ходе исследования Рот и его команда получили трехмерные изображения каппа-опиоидного рецептора в его активированном состоянии, а затем они использовали эту информацию для синтеза химического вещества, похожего на лекарство, которое только активирует этот рецептор - а не любой из других рецепторов, которые вызывают нежелательные побочные эффекты.

Отображение рецептора в активном состоянии является особенно сложной задачей, поскольку он может переключаться между активным и неактивным. Чтобы решить эту проблему, исследователи придумали уникальное решение: они стабилизировали рецептор в его активном состоянии с помощью антител и соединений, подобных лекарственным средствам.

В то время как исследование все еще находится на очень ранних стадиях, и исследователи далеки от выпуска новых лекарств на рынок, эта статья представляет собой важное событие в попытках выяснить, как заставить химические вещества связываться только с к-опиоидными рецепторами. и не для других.

«Это элегантное исследование трехмерной структуры активного состояния каппа-опиоидного рецептора», - говорит доктор философских наук, профессор анестезиологии Свободного университета Берлина Кристоф Стейн. обратный, Штейн не участвовал в этом исследовании, но он также занимался разработкой не вызывающих привыкание опиоидов. Он говорит, что эта статья представляет собой особенно значительный прогресс в этой области, поскольку ученые до сих пор не смогли получить структуры этих рецепторов в активном состоянии.

При этом, по словам Стейна, исследование ограничено тем, что оно не проводилось на людях или животных, и рецептор, который исследователи определили, был сконструирован, поэтому еще неизвестно, будет ли естественный рецептор вести себя так же. Кроме того, он отмечает, что разработчики лекарств уже пытаются производить опиоиды, которые смещены в сторону каппа-опиоидных рецепторов, и они еще не привели к лекарствам, которые не вызывают привыкания.

Тем не менее, команда надеется, что их работа принесет результаты в будущем.

«Мы ожидаем, что эти результаты переведут на новые препараты с улучшенной селективностью в отношении каппа-опиоидных рецепторов, поскольку большинство современных опиоидных препаратов (таких как оксиконтин или викодин) активируют все три опиоидных рецептора, что является причиной некоторых из их побочных эффектов, Даниэль Вакер, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Рота и один из авторов статьи, рассказывает обратный.

«Мы также показываем, как химики могли бы модифицировать современные лекарства для нацеливания на специфическую передачу сигналов« каппа-опиоидных рецепторов », что еще больше уменьшит их побочные эффекты».

Вакер подчеркивает, что каппа-опиоидные рецепторы были предметом пренебрежения в исследованиях лекарственных препаратов, которые он и его коллеги надеются подчеркнуть.

«Это было забытой целью для разработки не только улучшенных обезболивающих, но и лекарств, которые могут помочь в борьбе с опиоидной зависимостью у современных наркоманов», - говорит он.

Аннотация: K-опиоидный рецептор (KOP) опосредует действия опиоидов с галлюциногенной, дисфорической и анальгетической активностями. Разработка анальгетиков КОП, лишенных галлюцинаторных и дисфорических эффектов, была затруднена из-за неполного структурного и механистического понимания действий агонистов КОП. Здесь мы представляем кристаллическую структуру человеческого KOP в комплексе с мощным эпоксиморфинановым опиоидным агонистом MP1104 и нанотелой, стабилизирующей активное состояние. Сравнение структур неактивного и активного состояния опиоидных рецепторов выявляет существенные конформационные изменения в связывающем кармане и внутриклеточных и внеклеточных областях. Обширный структурный анализ и экспериментальная проверка выявляют ключевые остатки, которые распространяют крупномасштабные структурные перестройки и связывание преобразователя, которые в совокупности выясняют структурные детерминанты фармакологии KOP, функции и предвзятой передачи сигналов. Эти молекулярные идеи обещают ускорить структурированный дизайн более безопасной и более эффективной терапии k-опиоидными рецепторами.