Что такое человеческий гликом? Как ученые открыли сахарный кодекс

Когда вы думаете о сахаре, вы, вероятно, думаете о сладком белом кристаллическом столовом сахаре, который вы используете для приготовления печенья или подслащивания кофе. Но знаете ли вы, что в нашем организме простые молекулы сахара могут быть соединены вместе, чтобы создать мощные структуры, которые, как недавно обнаружили, связаны с проблемами со здоровьем, включая рак, старение и аутоиммунные заболевания.

Эти длинные сахарные цепочки, которые покрывают каждую из наших клеток, называются гликанами, и, согласно Национальной академии наук, создание карты их расположения и структуры приведет нас в новую эру современной медицины. Это потому, что человеческий гликом - весь набор сахаров в нашем организме - содержит еще не обнаруженные гликаны, которые могут помочь врачам в диагностике и лечении своих пациентов.

Благодаря всемирному вниманию, которое привлекло завершение в 2003 году проекта «Геном человека», большинство людей слышали о ДНК, геномике и даже протеомике - изучении белков. Но изучение гликанов, также известных как гликомики, примерно на 20 лет отстает от исследований в других областях. Одна из причин этого отставания состоит в том, что ученые не разработали инструменты для быстрой идентификации гликановых структур и мест их прикрепления на клетках людей. «Сахарная шуба» была чем-то вроде загадки.

До сих пор это так.

В то время как большинство лабораторий сосредоточено на клеточных или молекулярных исследованиях, наша лаборатория занимается разработкой технологий для быстрой характеристики гликановых структур и мест их прикрепления. Наша конечная цель состоит в том, чтобы каталогизировать сотни тысяч сахаров и их местоположения в различных типах клеток, а затем использовать эту информацию для адаптации медицинской терапии к каждому человеку.

Вам также может понравиться это видео от обратный:

Почему мы заботимся о гликанах?

В будущем, вероятно, что анализ гликанов индивидуума будет использоваться для прогнозирования риска развития таких заболеваний, как ревматоидный артрит, рак или даже пищевая аллергия. Это потому, что изменения гликомена могут быть специфически связаны с конкретными болезненными состояниями. Кроме того, биологические процессы, такие как старение, связаны с воспалением в нашем гликоме. Остается проверить, может ли изменение этих изменений помочь предотвратить заболевание или даже замедлить старение - интригующая возможность.

Наряду с ДНК, белками и жирами гликаны являются одной из четырех основных макромолекул, необходимых для жизни. Из этих четырех гликаны являются окончательными арбитрами того, как ведут себя наши клетки.

ДНК управляет тем, на что мы похожи, нашей способностью думать и вести себя, и даже определяет болезни, к которым мы наиболее восприимчивы. В нашей ДНК есть короткие сегменты, гены, которые часто содержат инструкции о том, как синтезировать белки. Белки, в свою очередь, являются «рабочими лошадками» клетки, выполняя многие функции, необходимые для жизни.

Однако поведение белка часто зависит от того, какие гликаны прикреплены к нему. Другими словами, эти молекулы сахара могут сильно влиять на то, как наши белки выполняют свою работу, и даже на то, как наши клетки реагируют на раздражители. Например, если вы измените несколько гликанов снаружи клетки, это может привести к тому, что эта клетка мигрирует в другое место в нашем теле.

Основная задача гликанов - модифицировать белки и жиры, которые находятся на поверхности наших клеток. Вместе они создают густую сахарную оболочку вокруг клетки. Если мы считаем поверхность клетки почвой, то гликаны были бы удивительно разнообразной растительной жизнью и листвой, которые прорастают и привносят в клетку цвет и индивидуальность. На самом деле, если бы вы могли видеть камеру невооруженным глазом, это выглядело бы очень размыто. Представьте себе персик в 10 раз больше пуха.

Гликаны маркируют наши собственные клетки и идентифицируют их как «себя»

Пух вокруг клетки - это ее гликан. Находясь снаружи наших клеток, гликаны являются первой точкой контакта для большинства клеточных взаимодействий и, таким образом, влияют на то, как наши клетки общаются друг с другом. Вы также можете думать о гликанах как об уникальном клеточном «штрих-коде». Таким образом, пух клетки почки будет отличаться от пуха иммунной клетки. Но есть и сходства. Фактически, иммунные клетки, которые исследуют наш организм в поисках патогенных микроорганизмов, знают, что не должны атаковать наши собственные «я» клетки из-за общих черт в гликане «штрих-код», которые являются общими для всех клеток нашего тела.

Напротив, бактерии и паразиты, такие как малярия, имеют разные «сахарные оболочки», которые не видны на клетках человека. Когда бактериальные сахара помечены как «чужеродные», иммунная система человека направлена ​​на уничтожение бактерии. Тем не менее, некоторые вредные бактериальные патогены, такие как стрептококки группы В, которые обычно вызывают тяжелые инфекции у детей, могут избежать обнаружения иммунитета, выдавая себя за человеческие клетки, нося подобные гликаны в качестве маскировки - как волк, одетый в овчину.

К сожалению, некоторые патогены также могут использовать наши гликаны, чтобы помочь им вызвать болезнь. Смертельные вирусы, такие как ВИЧ и лихорадка Эбола, эволюционировали, чтобы захватить определенные гликаны, которые они затем «фиксируют», заражая наши человеческие клетки. Терапия, которая блокирует взаимодействие этих вирусов с нашими гликанами или атакует вирус-специфические гликаны, может стать новым способом лечения этих инфекций.

Новые исследования также показали, что гликаны играют огромную роль в развитии аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и аутоиммунный панкреатит. Это неудивительно, поскольку гликаны напрямую влияют на функцию иммунных клеток.

Как правило, наши иммунные клетки действуют как «защитная система» нашего организма и выявляют и уничтожают чужеродных захватчиков, таких как вредные бактерии или вирусы. Но когда тело по ошибке маркирует наши собственные клетки как врага и начинает внутреннюю атаку на себя, возникает аутоиммунитет. Интересно, что в таких случаях именно гликаны, присутствующие на плохо себя ведущих самопадающих антителах, будут определять силу атаки на организм. Этот ненормальный иммунный ответ может быть даже направлен против гликанов. Например, иммунная система может ошибочно принимать «я» гликаны, как если бы они были «чужеродными» молекулами. Наша исследовательская группа недавно опубликовала статью, в которой была представлена ​​гликановая теория аутоиммунитета, которая объясняет некоторые из этих взаимосвязей.

Гликаны в нашей пище могут вызвать иммунные реакции

Было проведено много исследований, связывающих потребление красного мяса с такими заболеваниями, как атеросклероз и диабет, но до недавнего времени они не смогли показать, почему и как это происходит. Одно интригующее исследование предполагает, что виновником был сахар с громоздким названием, нечеловеческая сиаловая N-гликолилнейраминовая кислота или Neu5Gc для краткости. Neu5Gc обнаружен у всех млекопитающих, кроме людей, потому что ранние люди, которые могли сделать Neu5Gc, умерли от древнего малярийного паразита.

Однако, хотя у нас сейчас нет возможности вырабатывать Neu5Gc, наши тела по-прежнему способны включать его в гликаны на наших клетках, если мы получаем его, употребляя в пищу красное мясо. Как только он становится частью гликановой оболочки наших клеток, наши клетки окружают их «чужеродным» веществом - Neu5Gc. Это может вызвать воспаление по всему телу, потому что наша иммунная система распознает Neu5Gc как «чужой» и атакует его. Хроническое воспаление, вызванное этими внутренними приступами, может привести к сердечному приступу, инсульту и даже раку.

Наши тела синтезируют десятки тысяч уникальных гликанов, часто с разветвленными структурами, образованными из простых сахарных строительных блоков. Белки или жиры также могут быть модифицированы десятками уникальных гликанов. Эти бесчисленные комбинации делают картирование гликанов сложной задачей, потому что нам нужен практичный и эффективный способ анализа сотен тысяч гликанов.

Наша исследовательская группа в настоящее время разработала методы для быстрого и надежного мониторинга гликома человека. Опираясь на технические достижения и усовершенствования в обработке образцов, наша методика может контролировать тысячи гликанов одновременно, что позволяет нам характеризовать гликаны в клетках здоровых людей и пациентов с различными заболеваниями. Наша цель - использовать эти данные для разработки прогностических моделей, которые помогут клиницистам диагностировать и лечить все заболевания человека. Мы верим, что новая волна медицинских достижений придет, когда мы откроем «сахарный кодекс».

Дженни Ван была со-ведущим автором этой статьи.

Эта статья была первоначально опубликована в «Разговоре» Эмануала Маверакиса, Карлито Лебрилья и Дженни Ванг. Прочитайте оригинальную статью здесь.