Что такое болезнь SCA7? Почему ученые могут быть на шаг ближе к излечению

Дизайнерские методы лечения - это методы лечения, адаптированные к конкретному заболеванию, и нигде больше нет необходимости в новых методах лечения, чем в группе расстройств нервной системы, известных как «нейродегенеративные заболевания».

Многие из этих заболеваний распространены и хорошо известны, например, болезнь Альцгеймера или Паркинсона. Тем не менее, некоторые очень редкие генетические нарушения, которые являются следствием дефектного гена. При всех этих заболеваниях мутантный белок, который неправильно складывается, вызывает дегенерацию и гибель нейронов. Одна из эффективных терапевтических стратегий состоит в том, чтобы предотвратить появление белка-изгоя.

Спиноцеребеллярная атаксия типа 7 (SCA7) является одним из таких заболеваний, при котором нервы в различных частях мозга, включая глаз, дегенерируют, что приводит к слепоте и затруднениям при ходьбе, речи и равновесии. SCA7 наследуется преимущественно - это означает, что вам нужна только одна плохая копия мутации, чтобы вызвать заболевание. Заболевание возникает, когда короткий участок ДНК, кодирующий ген атаксина-7, ошибочно повторяется - как слово в книге, напечатанной два или три раза. В этом случае три химических единицы последовательности ДНК - C-A-G - повторяются снова и снова.

Я был очарован болезнями, вызванными этими повторениями ДНК, в 1991 году, когда, как доктор медицины, доктор философии. студент, я обнаружил первую повторяющуюся мутацию CAG, ответственную за заболевание человека, называемое Х-сцепленной спинальной и бульбарной мышечной атрофией, редким нервно-мышечным расстройством, которое поражает только мужчин, вызывая их ослабление и иногда ограничиваясь инвалидной коляской. Я решил стать нейрогенетиком - генетиком, который специализируется на наследственных неврологических заболеваниях - чтобы сосредоточиться на этих расстройствах.

В недавней статье мы с коллегами описали метод, который блокирует выработку мутантного белка, чтобы остановить прогрессирование нейродегенерации в глазу. Мы надеемся, что эта стратегия будет широко применима для остановки прогрессирующего нейродегенеративного заболевания.

Как ДНК повторяет причину болезни

Пациенты с SCA7 имеют по меньшей мере 37 CAG-повторов в одном из своих генов атаксина-7. Поскольку SCA7 является наследственно наследственным генетическим заболеванием, у каждого ребенка больного пациента SCA7 есть 50-процентный шанс унаследовать мутантный ген и развить расстройство.

Белок атаксин-7 является частью большой коллекции белков, которая транскрибирует ДНК гена в мессенджер РНК. Когда последовательность CAG простирается за пределы 37 повторов, это вызывает заболевание, поскольку оно приводит к «неправильному складыванию» белка атаксин-7. Этот мутантный деформированный белок затем накапливается в нервных клетках мозга и глаза, разрушая их. По совпадению, накопление неправильно свернутого белка в SCA7 - это точно такой же тип молекулярной проблемы, которая возникает при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, когда неправильно уложенные белки, хотя и разные, накапливаются в мозге пациентов.

Пациенты SCA7 страдают двойным ударом, когда дело доходит до их болезни. В дополнение к дегенерации нейронов в мозжечке и стволе мозга, которая вызывает у пациентов с SCA7 развитие атаксии - потеря способности выполнять согласованные движения, такие как ходьба и разговор, - это также заставляет их ослепнуть.

В настоящее время нет лекарств для лечения SCA7, и болезнь неуклонно прогрессирует, поэтому пациенты поддаются заболеванию через 10-25 лет после начала заболевания, в зависимости от тяжести заболевания. SCA7 может вызывать симптомы в любом возрасте, причем многие пациенты представляют собой молодых людей, подростков или даже детей.

Моя исследовательская лаборатория и другие исследовательские группы пытались разработать метод лечения SCA7. Поскольку это состояние является результатом накопления токсичного белка, вызывающего заболевание, мы пришли к выводу, что одной из эффективных терапевтических стратегий будет блокирование создания мутантного белка.

Новый тип наркотиков

Как и все гены человека или любого другого организма, ДНК гена, вызывающего болезнь Атаксин-7, должна сначала транскрибироваться в молекулу мессенджер РНК (мРНК). Затем мРНК транслируют по одной аминокислоте за раз, чтобы получить белок атаксин-7.

Один из способов предотвратить появление белка, вызывающего заболевание, - это уничтожить мРНК, прежде чем она будет переведена в белок. Исследователи работали над различными методами уничтожения РНК. Есть два основных подхода. Тот, который мы используем, который доказывает свою эффективность, опирается на короткий сегмент ДНК, который синтезируется в лаборатории и известен как антисмысловой олигонуклеотид или ASO.

ASO - это короткая полоса ДНК, которая синтезируется с последовательностью, которая идеально соответствует целевой РНК. В клетке ASO связывается с мРНК-мишенью и образует дуплекс, гибридную молекулу ДНК-РНК, которая распознается как потенциально чужеродная и разрушенная. В нашей последней публикации мы создали ASO, соответствующую РНК атаксина-7, и проверили, может ли она лечить дегенерацию сетчатки у мышей. Эти мыши были спроектированы с мутацией гена SCA7 человека, и, как было известно, они развили дегенерацию сетчатки и ослепли, как и их человеческие аналоги.

Сначала мы решили сосредоточиться на заболевании глаз, потому что глаз доступен, и АСО могут быть доставлены путем инъекции непосредственно в стекловидное тело, желеобразное вещество, которое образует большую часть глазного яблока.

Блокирующая слепота

В нашем исследовании мы вводили ataxin-7 ASO в один глаз и случайный контроль ASO в другой. Мы обнаружили, что глаза, инъецированные АТАКСИН-7, сохраняли способность видеть, в отличие от контрольных глаз. Поскольку мы не можем спросить мышь, является ли ее зрение лучше или хуже, мы измерили, как нейроны сетчатки реагируют на световую стимуляцию, чтобы определить, улучшилось или ухудшилось зрение.

Как и ожидалось, лучшее зрение коррелировало с более низким уровнем мРНК атаксина-7 и меньшим накоплением неправильно свернутого белка. Важно отметить, что мы также проверили, может ли введение ASO после потери зрения предотвратить дальнейшее ухудшение зрения. Наши результаты показывают, что наше лечение может остановить и даже обратить слепоту.

Поскольку мы можем выполнить генетическое тестирование на людях с риском развития SCA7 до начала заболевания, должна быть возможность начать терапию у пациентов с SCA7 у человека до появления симптомов, чтобы предотвратить любое повреждение глаз. Кроме того, успех в лечении заболеваний глаз SCA7 предполагает, что использование того же подхода ASO для лечения дегенерации мозга SCA7 также может работать.

Хотя разработанная нами терапия ограничена пациентами SCA7, идея использования ASO для нацеливания на РНК, которые продуцируют неправильно свернутые белки при более распространенных нейродегенеративных заболеваниях, широко применяется в лабораториях по всему миру, что дает надежду пациентам с болезнью Хантингтона и боковым амиотрофическим склерозом, которая также известна как болезнь Лу Герига.

Учитывая недавний успех применения ASO-терапии (Spinraza) в качестве средства для лечения спинальной мышечной атрофии с младенческим началом, мы ожидаем, что мы сможем приступить к клиническим испытаниям на пациентах с SCA7, как только конкретный для человека препарат Ataxin-7 ASO будет усовершенствован и показан для быть в безопасности.

Появление АСО и связанных с ними методов лечения позволяет предположить, что медицинские исследования могут создать новые мощные методы лечения многих нейродегенеративных заболеваний в течение ближайшего десятилетия или двух. По оценкам, к 2050 году только в США от таких заболеваний будут страдать более 20 миллионов человек, и эти усилия крайне необходимы.

Эта статья была первоначально опубликована в «Беседе» Альбертом Ла Спада. Прочитайте оригинальную статью здесь.